@2021华创尊龙凯时人生就博的版权所有证券研究报告创新药周报20240721：罗氏小分子口服glp-1ra四周减重6.1%本报告由华创证券有限责任公司编制报告仅供华创证券有限责任公司的客户使用。本公司不会因接收人收到本报告而视其为客户。华创证券对这些信息的准确性和完整性不作任何保证。报告中的内容和意见仅供参考，并不构成本公司对所述证券买卖的出价或询价。本报告所载信息均为个人观点，并不构成对所涉及证券的个人投资建议。请仔细阅读ppt后部分的分析师声明及免责声明。2024-7-21证券分析师刘浩执业编号：s0360520120002邮箱：liuhao@hcyjs.com证券分析师张艺君执业编号：s0360524020002邮箱：zhangyijun@hcyjs.com 本周创新药重点关注国内创新药回顾全球新药速递010203第一部分 证券研究报告证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210 号未经许可，禁止转载减重3国际肥胖任务组(iotf) 将bmi≥25 kg/m2作为成人超重的分界值，30 kg/m2作为肥胖的分界值。随着科技进步和生活条件改善，当前肥胖患者人数不断增加。据who统计，当前全球肥胖人群达到6.5亿人，到2030年可能达到11.2亿人。肥胖症是全球最紧迫的健康挑战之一，具有广泛的并发症，如2型糖尿病、心血管疾病、肝病和慢性肾病，造成了沉重的疾病负担。肥胖治疗的首选是以包括膳食、减少久坐及锻炼为主的生活方式干预，其成本较低但问题在于难以坚持且效果一般；中重度肥胖患者可选择胃肠道相关代谢手术，减重幅度为30%左右，但手术存在并发症和副作用的同时，长期的获益也有待商榷；因此，药物治疗依然是医生考虑的第一线治疗。glp-1ra是当前重磅的糖尿病及减重靶点，已上市的多款glp-1ra药物2023年全球销售额超过350亿美元，并且仍然处于高速增长阶段。目前上市或在研的glp-1ra药物多为皮下注射剂，部分口服药物也在研发过程中。（）┃who预测肥胖人群人数┃glp-1药物销售额（亿美元）资料来源：辉瑞《analyst and investor call to review oral glp-1 data》，zealand pharma《corporate presentation june 2024》，医药魔方，各公司尊龙凯时人生就博官网，华创证券┃各类减肥疗法减重幅度0 4 10 17 23 30 40 51 68 87 106 126 166 240 364 104 艾塞那肽艾塞那肽微球利拉鲁肽-糖尿病利拉鲁肽-减肥阿必鲁肽度拉糖肽司美格鲁肽-糖尿病司美格鲁肽-减肥司美格鲁肽-口服替尔泊肽替尔泊肽-减肥 证券研究报告证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210 号未经许可，禁止转载罗氏：口服ct-996四周较安慰剂校正减重达6.1%4┃罗氏糖尿病/减重管线资料来源：罗氏2024年1月《2023results》，华创证券7月17日，罗氏宣布正在进行的ct-996（每日一次口服小分子glp-1ra）i期临床试验ct-996-201的两个试验臂初步结果良好。数据显示，患有肥胖症但未患2型糖尿病的参与者使用ct-996治疗后，经安慰剂调整后的平均体重在4周内下降了6.1%（p <0.001），在临床上具有显著意义。ct-996-201试验（nct05814107）是一项多部分、多队列的i期随机、双盲、安慰剂对照、单剂量和多剂量递增试验，旨在评估ct-996在超重或肥胖、伴有或不伴有2型糖尿病的健康成人中的安全性、耐受性、药代动力学和药效学。第一部分是在40名超重或肥胖参与者中进行的单剂量递增试验（已完成）；第二部分是在三个连续队列中进行的多剂量递增试验，共纳入25名肥胖且无2型糖尿病的参与者（已完成）；第三部分是在两个连续队列中进行的多剂量递增试验，共纳入30名肥胖且患有2型糖尿病的参与者（计划于2024年第四季度启动）。试验的主要终点是ct-996的安全性和耐受性；次要终点包括评估ct-996的药代动力学及其对体重和葡萄糖稳态的影响。根据目前的i期试验结果，ct-996即将进入ii期临床开发。ct-996的耐受性良好，大多数不良事件为轻度或中度胃肠道相关不良事件，符合肠促胰岛素类药物的安全性特征，与其他口服glp-1ra一致，未发现意外的安全信号。研究结果还显示，无论是在空腹时还是在标准高脂餐后，ct-996的血药浓度基本不受影响，因此患者在服药时可能不受用餐时间的限制。根据研究数据，预计ct-996不仅可用作控制血糖和减轻体重的疗法，还可能用作使用减肥注射剂后的口服体重维持疗法。 证券研究报告证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210 号未经许可，禁止转载礼来：口服orforglipron已启动iii期减重研究52023年6月23日，礼来公布了其非肽类口服glp-1raorforglipron的ii期最新数据。该ii期研究是一项为期36周的多中心、随机、双盲、平行、安慰剂对照研究，评估了orforglipron（12、24、36或45mg）与安慰剂相比，对肥胖或超重且至少合并一种体重相关并发症（不包括2型糖尿病）患者的疗效和安全性。参与者的平均基线体重为240磅（109千克），患者将每天早上口服orforglipron胶囊或安慰剂，不限制进食或饮水。在整个试验过程中，研究人员会对所有参与者进行健康饮食和运动教育。在为期26周的主要终点研究中，所有剂量的orforglipron均显示出具有统计学意义的剂量依赖性体重降低，体重下降幅度从-8.6%到-12.6%不等，而安慰剂的降低幅度仅为-2.0%。受试者体重在36周时继续下降，下降幅度从-9.4%至-14.7%，而安慰剂的降幅则为-2.3%。安全性方面，orforglipron的安全性与其他基于肠促胰岛素的疗法相似。胃肠道副作用是最常报告的不良反应，一般为轻度至中度，通常发生在剂量递增期。所有四个orforglipron剂量组在治疗36周后，都达到了疗效估计的所有关键次要终点，包括体重下降≥5%的患者比例、体重降低≥10%的患者比例、bmi较基线降低值以及腰围较基线减少值。基于ii期研究积极的数据，礼来已经启动了iii期临床试验attain，旨在评估orforglipron治疗肥胖和超重患者的疗效和安全性。资料来源：礼来尊龙凯时人生就博官网，sean warton et al., daily oral glp-1 receptor agonist orforglipronfor adults with obesity，华创证券12mg24mg36mg45 mg安慰剂体重较基线下降（%）-9.4-12.5-13.5-14.7-2.3体重下降≥5%比例（%）7290929024体重下降≥10%比例（%）476275699bmi较基线降低（kg/m2）3.44.75.05.50.9腰围较基线减少（cm）9.611.210.613.64┃ii期：orforglipron治疗肥胖26周后体重变化┃orforglipron治疗肥胖ii期试验次要终点（36周） 证券研究报告证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210 号未经许可，禁止转载硕迪药业：口服gsbr-129012周后安慰剂校正体重下降6.2%66月4日，硕迪药业宣布其每天一次的口服glp-1ragsbr-1290的iia期研究在治疗肥胖患者12周后获得了积极数据。这项为期12周的双盲、安慰剂对照试验招募了64名健康的超重或肥胖患者，随机接受每天服用一次120mg gsbr-1290（n=37）或安慰剂（n=27），并每周进行一次剂量滴定。在服用gsbr-129012周后，患者的经安慰剂调整后体重平均下降6.2%（p<0.0001）。67%经gsbr-1290治疗的受试者体重下降≥6%，33%的受试者体重下降≥10%，而安慰剂组没有平均体重下降5%的患者（0%）。此外，一项旨在探索gsbr-1290新型片剂与胶囊的pk研究（n=54）显示，在12周时，片剂配方经安慰剂调整后的平均体重下降达6.9%（p<0.0001）。此外，片剂的暴露量与之前的胶囊剂相当，pk数据支持gsbr-1290的剂量比例暴露和每日一次的剂量曲线。gsbr-1290在每天重复服用高达120mg的剂量后，显示出总体良好的安全性和耐受性。与预期一样，glp1-ra类药物的主要不良事件（aes）与胃肠道有关，最常见的两种不良事件是恶心和呕吐。胃肠道相关不良事件一般在治疗初期出现，滴定完成后有所减少。与ae相关的研究终止率从iia期肥胖症研究中的5%到胶囊/片剂pk研究中的11%不等。在两项研究中，药物引起的肝损伤或肝酶持续升高的病例数为0。硕迪药业计划在2024年第三季度向fda提交ind申请，以支持启动慢性体重管理试验，随后在2024年第四季度启动gsbr-1290的iib期肥胖症研究。这项为期36周的全球研究预计将使用gsbr-1290的片剂配方，纳入约300名参与者，采用多剂量和剂量滴定方案进行治疗。┃gsbr-1290 治疗肥胖患者的iia期试验结果资料来源：硕迪药业《gsbr-1290 obesity data》，硕迪药业尊龙凯时人生就博官网，华创证券 证券研究报告证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210 号未经许可，禁止转载辉瑞：宣布推动改良释放剂型danuglipron进入注册性试验72023年12月1日，辉瑞公布了一项口服glp-1radanuglipron（pf-06882961）治疗肥胖且无2型糖尿病成人患者的iib期临床试验（nct04707313）的初步数据。该研究达到了主要终点，表明患者体重与基线相比发生了统计学意义上的显著变化。这项iib期试验是一项随机、双盲、安慰剂对照、平行组、剂量范围研究。该研究采用滴定方案，评估了不同固定滴定时间表和目标剂量的三个组群。队列1和队列2（人数=497）评估了为期26周的一周或两周滴定步骤，目标剂量分别为40、80、120、160和200mg，每天两次。队列3（人数=129）评估了为期32周的4周滴定步骤，目标剂量为80、140和200mg，每天两次。每日服用两次danuglipron的所有剂量组患者的体重与基线相比均有统计学意义的显著降低，32周时体重平均降低幅度为-6.9%至-11.7%，而安慰剂组的体重变化为 1.4%；第26周时，danuglipron组体重平均降低幅度为-4.8%至-9.4%，而安慰剂组的变化幅度为 0.17%。经安慰剂调整后，danuglipron组平均体重在32周时下降-8%至-13%，在26周时下降-5%至-9.5%。虽然danuglipron最常见的不良反应是轻微的胃肠道不良反应，与治疗机制相符，但试验观察到的不良反应发生率较高（恶心高达73%；呕吐高达47%；腹泻高达25%）；未观察到新的安全性信号。danuglipron所有剂量的停药率都很高，超过50%，而安慰剂的停药率约为40%。由于副作用，辉瑞宣布终止将每日两次的danuglipron推进至iii期研究，并将未来研发的重点放在每日一次的制剂上。2024年7月11日，辉瑞宣布根据正在进行的药代动力学研究nct06153758的结果，已决定选择推进每日一次的口服改良释放剂型danuglipron的临床开发，用于治疗肥胖患者。辉瑞计划在2024年下半年进行剂量优化研究，评估多个danuglipron改良释放剂型的剂量，为注册性研究提供信息。这项进行中的i期试验是一项开放标签的随机研究，旨在评估口服danuglipron的即释和改良释放剂在18岁及以上健康成年人中的药代动力学和安全性。研究结果支持每日一次使用danuglipron的药代动力学特征，其安全性与之前的danuglipron研究一致，在超过1400名研究参与者中未观察到肝酶升高。资料来源：辉瑞尊龙凯时人生就博官网，华创证券 证券研究报